Ozempic gibi GLP-1 temelli ilaçlar başlangıçta diyabet tedavisi için geliştirilirken kilo kaybındaki güçlü etkileriyle büyük bir dönüşüm yarattı. Ardından kalp ve böbrek hastalıkları, uyku apnesi ve başka sağlık sorunlarında da fayda sağlayabilecekleri ortaya çıktı. Şimdi ilaç şirketleri, benzer bir sıçramayı oreksinler üzerinden gerçekleştirmeyi hedefliyor.
Oreksinler, beyindeki nöronlar arasında iletişimi sağlayan nörotransmitterler. Uyanıklığın yanı sıra dikkat, motivasyon ve ödül mekanizmalarında rol oynuyorlar. Bu sistemi taklit eden ilaçlar artık gerçek bir tedavi seçeneğine dönüşmeye başladı.
İlk oreksin ilacı onaylandı ABD'deki ilaç düzenleyicisi, 5 Ağustos'ta Japon ilaç şirketi Takeda'nın geliştirdiği oveporexton'u (Orzeyful) narkolepsi tedavisi için onayladı. Böylece oreksin reseptörlerini aktive eden ilk ilaç kullanıma sunuldu. Ancak şirketlerin hedefi yalnızca narkolepsiden ibaret değil.
Şirketler oreksin sisteminin farklı işlevleri nedeniyle DEHB, uyku apnesi, depresyon ve bağımlılık gibi alanlarda da araştırmalar yürütülüyor. Bilmeyenler için narkolepsi, gündüz saatlerinde aşırı uyku hali ve kişinin istemeden uykuya dalmasıyla ortaya çıkıyor. ABD'de yaklaşık 2.000 kişiden birini etkilediği tahmin ediliyor.
İrlandalı biyoteknoloji şirketi Alkermes de rakip bir oreksin ilacı geliştiriyor. GLP-1 ilaçlarıyla büyük başarı yakalayan Eli Lilly de yeni dalgayı kaçırmak istemiyor. Şirket, haziran ayında bünyesinde erken aşamada bir oreksin ilacı bulunan biyoteknoloji şirketi Centessa'yı satın aldı.
Morgan Stanley, oreksin ilaçlarının yalnızca narkolepsi ve bağlantılı uyku bozukluklarından 2035 yılına kadar yıllık 16 milyar dolarlık gelir yaratabileceğini öngörüyor. Beynin uyanıklık sistemi nasıl çalışıyor? Oreksinler, gözlerin arkasında bulunan hipotalamustaki az sayıdaki nöron tarafından üretiliyor.
Bu moleküller daha sonra OX1R ve OX2R adı verilen iki farklı reseptöre bağlanıyor. OX2R, uyanıklığın korunmasında kritik rol oynarken OX1R ise daha çok ödül ve motivasyon sistemiyle ilişkili. OX2R'nin aktive edilmesi noradrenalin, serotonin ve dopamin gibi farklı nörotransmitter sistemlerini harekete geçirerek birlikte çalışmalarını sağlıyor.
Bu nedenle oreksinler, beynin uyanıklık mekanizmasında adeta bir orkestra şefi gibi görev yapıyor. Oreksinlerin narkolepsiyle bağlantısı 1990'ların sonunda yapılan araştırmalarla ortaya çıktı. Araştırmacılar, hastalık görülen köpeklerde ve farelerde oreksin sisteminin bozulduğunu gösterdi.
İnsanlarda ise narkolepsi hastalarının oreksin üreten nöronlarını kaybettiği belirlendi. Özellikle tip 1 narkolepside (NT1) oreksin eksikliği, gündüz aşırı uykululuğunun yanı sıra güçlü duygularla tetiklenen katapleksiye, yani ani kas kontrolü kaybına yol açıyor. Normalde REM uykusunda kasları geçici olarak felç eden mekanizma, oreksin eksikliğinde kişi uyanıkken de devreye girebiliyor.
Bu nedenle hasta, örneğin gülerken bile aniden kas kontrolünü kaybedebiliyor. Sistem kapatılmak yerine açılıyor Oreksin sistemine yönelik ilaç geliştirme süreci aslında ilk başlarda önce ters yönde ilerledi. Oreksin antagonistleri 2014'ten bu yana uykusuzluk tedavisinde kullanılıyor olsa da bu ilaçlar oreksinin uyanıklık sinyalini bloke ederek beynin uyku mekanizmalarının devreye girmesine yardımcı oluyor.
Şimdi ise amaç sistemi kapatmak yerine eksik olan oreksin sinyalini yeniden oluşturmak. Bunu yapmak, oreksini engellemekten çok daha zor. Geliştirilen molekülün doğal oreksinin etkisini taklit etmesi ve aynı zamanda kan-beyin bariyerini geçerek beyne ulaşması gerekiyor.
Takeda'nın ilk denemesi erken aşamada umut verse de bazı hastalarda karaciğer hasarına yol açmasının ardından 2021'de geliştirilmeye son verildi. Şirketin ikinci OX2R agonisti oveporexton ise Mayıs 2025'te yayımlanan klinik sonuçlarla dikkat çekti. Çalışmada hastalar karanlık bir odada ne kadar süre uyanık kalabildiklerini ölçen Maintenance of Wakefulness Testi'ne tabi tutuldu.
Oveporexton kullanan hastalar, doza bağlı olarak plasebo grubuna göre 12,5 ila 25 dakika daha uzun süre uyanık kaldı ve birçok hasta normal aralığa ulaştı. İlaç ayrıca katapleksi nöbetlerini plaseboya kıyasla yaklaşık üçte iki oranında azalttı. Yan etkiler arasında uykusuzluk bulunurken hastaların yaklaşık üçte birinde rahatsız edici düzeyde idrara çıkma ihtiyacı görüldü.
Hedef narkolepsiden çok daha büyük İlaç şirketlerinin hedefi ise yalnızca narkolepsi değil. Oreksin agonistlerinin tip 2 narkolepsi (NT2) ve hipersomnia gibi diğer aşırı uykululuk hastalıklarında da kullanılması araştırılıyor. Lilly'nin Centessa'dan aldığı oreksin ilacı bu üç hastalığa karşı test ediliyor.
Küçük bir çalışmada ilaç, NT1 hastalarında uyanıklığı 20 dakikadan fazla, NT2 hastalarında ise 10 dakikadan fazla artırdı. Daha yaygın hastalıklar da yine araştırmalara konu ediliyor. Bunlar arasında DEHB (ADHD) ve uyku apnesi de bulunuyor.
Oreksinin diğer reseptörü OX1R ise bağımlılık, motivasyon ve depresyon açısından daha deneysel bir araştırma alanı oluşturuyor. OX1R'nin bloke edilmesinin bağımlılık kaynaklı aşırı isteği bastırabileceği düşünülüyor. Öte yandan oreksin sisteminin motivasyon ve duygu durum üzerindeki etkisi bu ilaçların depresyon tedavisinde de yeni bir kapı açabileceğini gösteriyor.
